2010年南非世界杯中，梅西作为球队进攻核心，居然一球未进。在1/4决赛中，阿根廷更是以0：4的世界杯队史最大输球比分惨败给德国队，这场比赛也直接导致了马拉多纳的下课。
蓝白生涯
2010—2011赛季，在客场对阵顿涅茨克矿工的欧冠比赛中，梅西打入全场唯一进球，在帮助球队取胜晋级欧冠四强的同时也超越了罗纳尔多47球的单赛季进球纪录。在对阵奥萨苏纳的西甲联赛中，梅西完成了个人赛季的第50球，超越了皇马名宿普斯卡什在1959—1960赛季创下的西甲单赛季49球辉煌记录。在欧冠与曼联的决赛中，第54分钟时，梅西接伊涅斯塔传球左脚大力施射破门，为巴萨重新夺得领先优势并最后捧杯。
2011年年初，梅西荣膺国际足联世界最佳运动员和《法国足球》金球奖合并后的首届国际足联金球奖。4月22日，英国《泰晤士报》评选的“全球最有影响力100人”公布名单，梅西入选，并成为在足球业内唯一登榜者[10]。8月25日，梅西获得欧足联欧洲最佳球员。12月，梅西入选美国《时代周刊》评出的全球最具影响力的100位人物，排名第87位[11]。
2012年全年一共打入了91个进球，他同样打破了德国名宿盖德-穆勒在1972年创造的85球的纪录。[12]其中在巴萨57场打入74球，西甲36场打入56球、欧冠12场打入13球、国王杯7场打入3球、西班牙超级杯2场打入2球；在阿根廷国家队9场打入12球，世界杯预选赛5场打入5球、友谊赛4场打入7球。
2013—2014赛季，在与贝蒂斯的西甲联赛中，梅西仅仅踢了20分钟就因为左腿二头肌受伤而被换下。梅西来到巴萨俱乐部接受了身体检查，根据巴萨官网发布的公告，阿根廷人将休战6-8周左右的时间，这让梅西2013年的征程提前报销[13]。2013—2014赛季，西甲第29轮，梅西在伯纳乌球场上演“帽子戏法”，帮助巴萨以4：3战胜皇马，此役过后，梅西在国家德比中进球数达到21个，超越迪斯蒂法诺的18球。
金球荣耀
2013年11月29日，梅西飞赴阿根廷接受第二阶段的治疗，巴萨队医同行，并对梅西的恢复情况进行密切观察。同年，他以46粒联赛进球的成绩第三次获得欧洲金靴奖奖杯[14]。
2014年6月16日，2014巴西世界杯F组首轮，阿根廷在里约热内卢马拉卡纳球场2-1小胜波黑，梅西破门并造乌龙[15]；6月22日，阿根廷对伊朗，停补时阶段第91分钟，梅西上演绝杀，最终阿根廷1-0击败伊朗。 6月26日，阿根廷3-2战胜尼日利亚，梅西进2球[18][19][20]；7月2日对阵瑞士的1/8决赛中，梅西送出了制胜的助攻，让潘帕斯雄鹰绝杀晋级，避免了点球大战[21]。在世界杯比赛中，他被FIFA官方评为单场最佳球员，史上第一次有球员连续4次蝉联最佳[21][22]。10月10日，阿根廷队开始了南美超级杯赛前的训练，在训练时梅西中途退出，疑似因雾霾太大而感到身体不适[23]。11月23日，在西甲联赛第12轮巴萨对塞维利亚的比赛上，梅西完成帽子戏法。此役过后，梅西凭借253粒进球正式加冕西甲第一射手[24]。12月20日，梅西被IFFHS评为2013年世界职业联赛的最佳射手奖[2]。
欧冠赛季最佳进球
2015年8月27日，欧洲冠军联赛小组赛抽签暨欧洲最佳球员颁奖典礼在蒙特卡洛的格里马尔迪会议中心举行。梅西压过队友苏亚雷斯和C罗，成为2次荣膺欧洲最佳球员的第1人。[4]同时，梅西首回合对阵拜仁时，晃倒博阿滕打进的那粒精彩入球，获得欧冠赛季最佳进球方面。
2015年11月30日，2015年国际足联金球奖的最终3人名单揭晓。梅西连续第9次入围前三。
2016年1月12日，梅西个人第5次获得金球奖，他也成为历史上第一个5次获得金球奖的球员，他和C罗连续8年垄断FIFA球员大奖。[26]
2月18日，巴萨客场3-1击败希洪竞技，比赛中梅西梅开二度，成为第一位打入西甲300球的球员，并打入巴萨队史西甲第1万球。
6月11日，百年美洲杯D组次轮一场焦点战在军人球场展开角逐，阿根廷5比0大胜巴拿马，迪马利亚助攻奥塔门迪破门后伤退，戈多伊被红牌罚下，梅西替补出场上演帽子戏法，阿圭罗锦上添花。替补出场上演帽子戏法，在此之前，在美洲杯100年的历史中，只有一个人曾经做到过，那就是巴西人Paulo Valentim，他在1959年曾完成了这一神迹。不过，梅西上场时离比赛结束只剩29分钟，Paulo Valentim替补出场时离比赛结束还有45分钟。而且，在阿根廷国家队114年的漫长历史上，梅西是第一位能在非热身赛中替补出场打进3球的球员，也就是说，这是马拉多纳、巴蒂等一大批上古神将所未能完成的神奇纪录。[28]8月13日，阿根廷国家队官方宣布，此前退出国家队的头号球星梅西正式回归。[29]
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